ASOCIACIÓN DE AFECTADOS POR LA RETINOSIS PIGMENTARIA DE GIPUZKOA

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Genética y Retinosis Pigmentaria

La Retinosis Pigmentaria (RP) es una enfermedad hereditaria, aunque muchas veces no es fácil establecer su origen. En la actualidad se han descubierto más de 100 genes implicados en la RP, que se heredan según todos los patrones de herencia posibles aunque no todas las formas hereditarias ni todas las mutaciones tienen la misma gravedad.

Aunque muchas enfermedades hereditarias como la RP aún no tienen tratamiento curativo, es conveniente realizar un estudio genético para determinar los genes implicados en las mismas y contribuir a su prevención.

A través del diagnóstico y del consejo genético es posible hacer un diagnóstico antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad, confirmar el estado de los familiares sanos, identificar a los portadores y hacer un diagnóstico prenatal. Todo ello contribuye de manera eficaz a prevenir la enfermedad. En el futuro se espera que, una vez identificados lo genes implicados en cada caso, la terapia génica pueda abrir nuevas vías para el control y el tratamiento de la RP.

• Patrones de herencia
• Consejo genético
• Análisis genético
• Investigación genética

Patrones de herencia

Dentro de las formas hereditarias podemos distinguir tres patrones fundamentales de herencia:

Autosómica Dominante

Representa entre un 15% y 25% de todos los casos. Uno de los padres tiene un único gen anómalo y, por lo tanto, padece la enfermedad. Sus hijos e hijas tienen un 50% de probabilidades de heredar dicho gen y, consiguientemente, de desarrollar la Retinosis Pigmentaria. En caso de que el gen no se herede (otro 50% de posibilidades) y a no ser que existiera penetrancia incompleta (la enfermedad no presenta síntomas a pesar de estar presente), además de no padecer la enfermedad, ésta no sería transmitida.

Existe la posibilidad de que familiares que en principio se creían sanos por no desarrollar síntomas, hayan heredado el gen con la mutación. Esto es lo que se llama Penetrancia Incompleta. De esta manera se explicarían los casos de RP dominante en los que un padre/una madre teóricamente sano transmite la enfermedad a su hijo.

Las RP que se transmiten de forma autosómica dominante suelen ser las formas menos graves, pues la enfermedad suele progresar de forma muy lenta y en muchas ocasiones el afectado conserva una buena visión central hasta una edad avanzada.

Autosómica Recesiva

Es el patrón hereditario más frecuente y se relaciona con la consanguinidad en múltiples casos. Los padres no padecen la enfermedad pero son portadores, es decir, ambos tienen un gen anómalo de la RP. La descendencia precisa heredar los 2 genes anómalos para padecer la enfermedad.

• Existe un 25% de probabilidad de que los hijos hereden los dos genes que producen la RP, uno de cada padre. En este caso se padecerá RP.
• Existe un 50% de posibilidades de heredar un gen sano y otro anómalo, por lo que los hijos no padecerán la enfermedad, si bien serán portadores.
• Finalmente hay otro 25% de posibilidades de heredar ambos genes sanos, en cuyo caso, además de no padecer la enfermedad, no la transmitirán.

En cuanto a su evolución, suele ser más rápida que en el caso anterior, apareciendo los primeros síntomas en la segunda década de la vida.

Recesiva ligada al sexo o al cromosoma “X”

En este tipo, las madres sanas pero portadoras, son las que transmiten la enfermedad, habiendo un 50% de posibilidades de que los varones la padezcan o de que sus hijas sean portadoras.

Los síntomas suelen aparecer en la infancia y su evolución es más rápida que en los otros casos.

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Existe un último tipo, cuya particularidad es que el caso en la familia del afecto es único, no existe ningún otro familiar afecto conocido. Esta retinosis se llama desconocida o esporádica y casi la mitad de los casos de RP corresponden a esta categoría. En estas circunstancias es muy difícil determinar el riesgo específico de recurrencia. Muchas de ellas corresponderían al primer caso de una RP autosómica recesiva. Pero en ocasiones puede tratarse de mutaciones dominantes sin historia familiar de RP porque las manifestaciones clínicas en los padres sean poco severas o de inicio tardío, por lo que no se habrían diagnosticado. También puede tratarse de una nueva mutación desconocida hasta ahora.

Consejo genético

El consejo genético es un proceso de comunicación que se ocupa de establecer la incidencia, o el riesgo de incidencia de un desorden genético en la familia estudiada. El proceso supone un intento de personas debidamente formadas de ayudar al individuo o a la familia a:

• Entender los hechos médicos de la enfermedad.
• Comprender la influencia de la herencia en la enfermedad y el riesgo de reaparición en familiares específicos.
• Entender las opciones existentes para evitar el riesgo de transmisión.
• Usar esta información genética para mejorar la salud, minimizar el daño psicológico y aumentar el autocontrol.
• Elegir el curso de acción que parezca más apropiado teniendo en cuenta el riesgo y el deseo de tener familia, y actuar en consecuencia.
• Hacer el mejor ajuste posible a la enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de transmisión de ese desorden genético.

Normalmente el consejo genético suele ser parte de una consulta diagnóstica simultánea.

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Análisis genético

La identificación de la mutación genética es cada vez más importante para todos los pacientes porque:

• Ayuda a realizar un diagnóstico preciso.
• Puede dar información sobre el pronóstico. de la enfermedad.
• Permite definir el patrón de herencia incluyendo el riesgo de trasmisión de la enfermedad a familiares.
• Es un prerrequisito para poder desarrollar nuevas formas de terapia específicas.

Este proceso de identificación de mutaciones es conocido como el análisis genético o la obtención del genotipo. Para algunas formas de RP existe una posibilidad real de obtención de nuevos tratamientos basados en la sustitución de los genes mutados (la llamada terapia génica). Es imprescindible tener el análisis genético realizado para acceder a estas terapias revolucionarias.

El gran número de genes que causan la RP, así como la gran variación secuencial  hace que el estudio genético sea complicado y laborioso. Muchas de las mutaciones de la enfermedad son únicas, dándose solamente en una familia o en un número muy reducido de familias.

A pesar de que esta diversidad ha causado en el pasado serios obstáculos en términos económicos y de intensidad de trabajo, estos problemas pueden ser resueltos hoy en día en parte gracias a los altamente tecnológicos chips/arrays desarrollados en la última década. El chip de detección de mutación se diseña para escoger variantes de secuencia identificadas previamente en otros pacientes. Los chips contienen mutaciones de gen de acuerdo con el fenotipo de la enfermedad esperado y el patrón de herencia. Debido a que estas dos variantes no siempre pueden ser definidas con certeza, puede que sean necesarios análisis múltiples.

Incluso teniendo en cuenta que este tipo de chip tiene algunas limitaciones, ofrece una oportunidad excepcional de conseguir el genotipo de los pacientes de una forma rápida y con un coste asequible. El chip secuenciado escanea un gran número de genes y algunos son capaces de detectar tanto mutaciones conocidas como desconocidas.

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Investigación genética

La investigación en biología molecular, que se encarga de la estructura y la naturaleza de los genes a nivel del ADN, muestra que existen diferentes formas de RP Autosómicas Dominantes, Autosómicas Recesivas y Ligadas al Cromosoma “X”. Hasta la actualidad (2008), se han encontrado 15 genes que causan la RP Autosómica Dominante, 13 genes que causan RP Autosómica Recesiva y 2 que causan RP ligada al Cromosoma “X”. Todavía quedan muchos genes por identificar. Es probable que se encuentren más de 50 genes que causen RP. Además de este número creciente de genes, se han encontrado para cada gen un gran número de mutaciones (a veces más de 100) que causan RP. Esto es como decir que la mayoría de los individuos y familias que tienen RP tienen mutaciones distintas en diferentes genes.

Esta gran complejidad en la genética hace que el estudio sea muy complicado, tanto técnica como económicamente, y muy largo. La gran variabilidad de genes hace que también los potenciales futuros tratamientos sean complicados. Todavía se añade más complejidad al considerar la certeza existente de que genes que causan RP pueden ser responsables también de otras enfermedades genéticas de retina.

Se ha invertido mucho esfuerzo en encontrar dónde, y en qué cromosoma están situados cualquiera de los genes que causan RP. El conseguir averiguar la naturaleza exacta de un gen nos da claves para identificar cuál es el cambio químico o mutación en el gen que causa RP.

Los genes más comunes descubiertos causantes de la RP Autosómica Dominante son la Rodopsina y la Periferina. Existen más de 100 mutaciones diferentes en el gen de la Rodopsina que pueden causar RP. Se cree que el 50% de los casos de RP Autosómica Dominante vienen descritos por las mutaciones de genes descubiertas hasta el momento. Esto demuestra que a pesar de que se ha hecho un grandísimo avance en la última década, todavía es necesario mucho más trabajo.

Los dos genes identificados en la RP ligada al Cromosoma X son el RPGR y el RP2, siendo el RPGR la causa más común de RP. Con más de 100 mutaciones de este gen descubiertas hasta ahora (2008), el RPGR se cree que es el causante del 75% de todas las RP ligadas al Cromosoma X.

De los 13 genes que causan la RP Autosómica Recesiva hasta ahora descritos (2008), el USH2A es la causa más común, teniendo una incidencia del 10% de los casos de RP Autosómica Recesiva. Se cree que estos 13 genes describen a un tercio de los pacientes que padecen RP Autosómica Recesiva.

La lista de genes va creciendo y seguirá haciéndolo gracias al trabajo de investigadores en todo el mundo, la mayoría de los cuales dependen de la cooperación de gente con RP para poder hacer esta tarea. Su trabajo es la base del descubrimiento y la descripción de las causas del grupo de condiciones conocidas como Retinosis Pigmentaria, así como del desarrollo de tratamientos basados en estos descubrimientos.

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