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Resumen 18ª Conferencia Retina Internacional. (Paris 2014)

2014_Paris_1Perspectivas de la investigación y promesas de los ensayos clínicos para el tratamiento de la RP y  enfermedades afines.

 

Gerald J. Chader, Ph.D., M.D.hc

Doheny Eye Institute

Los Ángeles, CA USA

 

(Resumen de la conferencia de clausura en la que el Dr.G. Chader hace un sumario de lo presentado en la 18ª Conferencia Retina Internacional 2014 en Paris. El texto lo hemos traducido de las diapositivas que presentó y que él mismo amablemente nos ha cedido. Gracias Dr. Chader!).

 

Me gustaría resumir el trabajo en 6 áreas diferentes que pueden conducir a tratamientos para las distrofias de retina. Pero, antes de hablar de tratamientos específicos, debemos entender primero las 2 diferentes situaciones de la enfermedad que determinarán qué tipo de terapia podría o no, ser aplicada.

La primera situación de la enfermedad es… Cuando la mayor parte o la totalidad de las células fotorreceptoras no funcionan o están muertas.

Aquí utilizamos tratamientos que sustituyan a las

células muertas o al menos reemplacen su función.

Estos pueden ser:

1) Trasplante de la células – uso de células normales o uso de células madre

2) Dispositivos protésicos electrónicos (Visión Artificial)

3) La optogenética

La segunda situación de la enfermedad es… Cuando al menos algunas células fotorreceptoras todavía están vivas.

Aquí, usaríamos tratamientos que prolonguen la vida de los fotorreceptores y los hagan funcionar mejor como:

4) Neuroprotección

5) Antioxidantes

6) Terapia Génica

Vamos a empezar con los métodos de reemplazo de la célula

1)El trasplante.

Trasplante de fotorreceptores

  • Si las células fotorreceptoras están muertas, ¿por qué no simplemente trasplantar fotorreceptores normales en la retina distrófica desde la retina normal de donantes?
  • Desafortunadamente, esto ha demostrado un éxito limitado en muchos estudios previos en animales e incluso en un ensayo clínico en humanos.
  • Así que, ¿hay algo nuevo?
  • Sí, hay muchos estudios innovadores recientes con trasplante de células.

Por ejemplo,

  • Ali et al. Trasplantaron bastones muy jóvenes llamados «precursores de bastones» en retinas enfermas para mejorar la visión de un modelo de ratón con pérdida de la visión. Tras el  trasplante, las señales visuales viajan al cerebro restaurándose algo de visión.
  • Ali et al. han mostrado reparación de retinas degeneradas mediante el trasplante de fotorreceptores en 6 modelos RD ratón diferentes. Se observó «Buena integración» de las células trasplantadas, incluso en estadio tardío de la enfermedad.

Trasplante de Células Madre

  • Las células madre son células multipotenciales que tienen la capacidad para diferenciarse en todos los tipos de células adultas, por ejemplo las células fotorreceptoras.
  • Así, las células madre trasplantadas en la retina podrían reponer los fotorreceptores que murieron debido a la degeneración.

Hay varios ejemplos de rescate en modelos animales de retinosis pigmentaria:

Reh et al. Desarrollaron células progenitoras de la retina desde células madre embrionarias humanas. (hESC).

  • Cuando las inyectaron en el ojo de ratones con una forma de amaurosis congénita de Leber, las hESC migraron a la retina, se instalaron en la capa de fotorreceptores y expresaron marcadores bioquímicos de conos y bastones.
  • De manera importante, se restauró respuesta a la luz en los animales.
  • Algunos investigadores están planeando un ensayo clínico para este tipo de terapia con células madre.

El uso de células madre da buenos resultados en  el modelo de ratón RCS, uno de los modelos animales más antiguos de retinosis pigmentaria.

 “Advanced Cell Technology (ACT)” está realizando un ensayo clínico usando células madre embrionarias para aportar células del epitelio pigmentario nuevas en la enfermedad de Stargardt y en la DMAE seca.

Este será un buen modelo para estudios futuros en retinosis pigmentaria.

Tratamiento futuro?

  • El trasplante directo de células fotorreceptoras : Todavía no pero viniendo!
  • Células fotorreceptoras ESC: una buena investigación está en marcha.
  • Muchas oportunidades están ahora disponibles para la restauración de la vista a través del trasplante.

2) Visión Artificial

Utiliza un dispositivo protésico electrónico para reemplazar la función de los fotorreceptores muertos.

Esta es una de las grandes historias de éxito en la restauración de la visión, con exitosos ensayos clínicos y productos comerciales disponibles actualmente

Second Sight Medical Products ha completado con éxito su ensayo clínico.

  • Ha habido restauración de al menos algo de visión funcional en pacientes con RP.
  • La seguridad es muy buena. Los resultados han persistido a largo plazo – 10 años.
  • ARGUS II está disponible comercialmente en Europa y en los EEUU

Otros grupos académicos y empresas están haciendo un excelente trabajo clínico en otros tipos de dispositivos retinianos que deberían dar lugar a productos comerciales en los próximos años. Grupos de Alemania, Japón, Corea, Australia, Irlanda, EE.UU..

El Dr. Eberhart Zrenner (Retina Implant AG) en Tuebingen es un destacado líder en este campo, junto con investigadores de Intelligent Implants GmbH. Retina Implant tiene la marca CE europea para el uso de su dispositivo.

Tratamientos futuros?

  • Varios grupos están haciendo las pruebas en humanos, incluyendo al menos tres empresas.
  • SSMP tiene un dispositivo que está disponible para la implantación general en RP avanzada como lo hace Retina Implant AG.
  • Se están mejorando las tecnologías para permitir el reconocimiento de rostros y la capacidad de lectura.

NO es la Visión de Terminator o Geordi de Star Trek ….. TODAVÍA.

3) La optogenética (Fotinterruptores)

Chlamydomonas es una pequeña alga unicelular que contiene una proteína sensible a la luz llamada canalrodopsina.

  • Muchas células animales y vegetales tienen proteínas que reaccionan a la luz y producen una señal eléctrica.
  • La ingeniería molecular se puede utilizar para insertar moléculas de canalrodopsina en las células de la retina, por ejemplo células ganglionares, en animales, para que sean sensibles a la luz.
  • Estas señales de luz pueden ser transmitidas al cerebro que puede distinguir una situación de  «luces encendidas» o  «luces apagadas».

Por ejemplo,

  • Roska y colaboradores han demostrado que los canales activados por la luz dirigidos a un tipo particular de célula retiniana interna pueden restaurar la función visual en el modelo RD1 ratón de degeneración retiniana.
  • Roska también mostró que otro foto-interruptor llamado «halorhodopsina» puede ser utilizado en los conos para sustituir a las proteínas nativas defectuosas utilizadas en el proceso visual y restaurar la sensibilidad a la luz a un ratón modelo de RP.

Tratamientos futuros?

El trabajo básico de los fotointerruptores está aún en desarrollo inicial.

  • Sin embargo, un excelente trabajo, como el de Roska y colaboradores, y varios otros grupos, sobre la inserción de photoswitches en las células remanentes de la retina en modelos animales de RP, da esperanza para la restauración de visión funcional en el futuro.

La segunda situación de la enfermedad …

Cuando al menos algunos fotorreceptores aún están vivos.

Aquí, usaríamos tratamientos que prolonguen la vida de los fotorreceptores y los hagan funcionar mejor como:

4) Neuroprotección

5) Antioxidantes

6) Terapia Génica

 4) Neuroprotección

Se conocen muchos agentes para la neuro-supervivencia,  que pueden retrasar la muerte de los fotorreceptores en varios modelos animales de RP.

  • Se han encontrado muchos (30?)  factores naturales en el cerebro, la retina y otros tejidos que inhiben la muerte celular de los fotorreceptores.

Éstos ahora se denominan «factores neurotróficos» o «Agentes de neuro-supervivencia». Uno de ellos se llama CNTF – factor neurotrófico ciliar.

Ensayos clínicos?

  • Neurotech está realizando ensayos clínicos con el CNTF en la RP y  sujetos con DMAE seca.
  • Usando una técnica llamada Tecnología de células encapsuladas, entregan la proteína de la neurosupervivencia CNTF, a la retina.
  • El CNTF sale de la cápsula y entra en la retina donde ayuda a proteger a los fotorreceptores enfermos.
  • Junto con el CNTF, Sahel et al. han demostrado que el Factor de Viabilidad de los conos derivado de los bastones (RdCVF) es un potente agente que promueve la viabilidad de los conos.

Tratamientos futuros?

  • El ensayo clínico actual Neurotech deberá completarse pronto. Podría producir el primer tratamiento eficaz y disponible de forma general para muchas formas de RP y la degeneración macular seca.
  • PERO – hay muchos agentes aún por testar! Drogas, modificadores, factores naturales como RdCVF.
  • Solos o en combinación.

5) Antioxidantes

  • El uso de antioxidantes debe de ser tomado en serio. Han sido probados para retrasar la progresión de la AMD seca, otra forma de degeneración de la retina.
  • Específicamente en Retinitis Pigmentosa, dos grupos de investigación – Van Veen y Campochiaro han demostrado que los antioxidantes retrasan el curso de la degeneración de la retina en modelos animales de RP.                                         .

Ensayo de Antioxidante

  • El Dr. van Veen alimentó animales con degeneración de la retina con una combinación especial de antioxidantes y se enlenteció el proceso de degeneración.

La combinación se llama RetinaComplex.

  • Basándose en este trabajo preclínico, en España ha terminado un pequeño ensayo clínico en RP y DMAE seca. Se informó de buenos resultados, pero estamos a la espera de la publicación científica de los mismos.

Otra mezcla de antioxidantes se utiliza en Sudáfrica para pacientes con RP.

Ingredientes:

Luteína, zeaxantina, ácido alfa lipoico, L-glutatión, extracto de Lycium barbarum (goji)

Tratamientos futuros?

  • En primer lugar, se debe completar el ensayo clínico de RetinaComplex.
  • En el futuro, hay muchos tipos de antioxidantes que se pueden probar en modelos animales de RP y en humanos.
  • Hasta entonces, sigan el consejo de su madre – coman verduras!

6) Terapia Génica

  • La terapia génica reemplaza genes mutados defectuosos en las células vivas con copias nuevas, normales del gen.
  • Diferentes tipos de Terapia Génica están disponibles para las formas recesivas, ligadas al cromosoma X y dominantes de RP.

Es importante destacar que, a largo plazo, se ha demostrado que incluso si el tratamiento se hace bastante tarde en el proceso de la enfermedad después de pérdida significativa de los fotorreceptores, se han demostrado efectos positivos de la terapia génica en modelos animales de RP.

Ensayos Clínicos  de Terapia Génica

La gran noticia es que la terapia génica restaura parte de la función visual en el ser humano.

  • Hace unos 5 años, Robin Ali et al. iniciaron el primer ensayo clínico de terapia génica suministrando una copia normal del gen RPE65 a pacientes con LCA. Otros grupos pronto comenzaron ensayos similares y los pacientes parecen estar yendo bien con visión parcialmente restaurada.
  • La atención se centra ahora en el tratamiento temprano, es decir, los niños.
  • Este éxito ahora se puede utilizar como un modelo para el tratamiento de muchos otros tipos de RP.

Tratamientos futuros?

Ensayos clínicos están en curso o previstos para:

  • Las formas de RP dominante, recesiva y ligada al cromosoma X: MERTK – Abboud-SA
  • Formas de LCA: LCA 1 (GUCY2D) – UF; LCA 5 – Lebercillin consorcio
  • Enfermedad de Stargardt – Stargen
  • Retinoschisis-AGTC, NEI
  • Formas de Síndrome de Usher – Naash
  • Choroideremia – MacLaren-Reino Unido

Así que, siempre que queden algunas células fotorreceptoras restantes, la terapia génica tiene una oportunidad de mejorar la visión en casi todos los pacientes con RP y enfermedades afines.

Paris_2014_2Así que, mirando al futuro ….

  • Espero que estén de acuerdo en que por fin estamos pasando la época de la oscuridad científica a la era de los ensayos clínicos con luz.
  • Para los científicos y los médicos, en la actualidad hay muchas oportunidades de hacer investigación con sentido, para preservar visión..
  • Para los pacientes, esto dará lugar a nuevas terapias que preservará y restaurará la visión en todo tipo de distrofias de retina.

 

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