Genética y Retinosis Pigmentaria
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La Retinosis Pigmentaria (RP) es un grupo de enfermedades hereditarias, aunque muchas veces no es fácil establecer su origen. En la actualidad se han descubierto alrededor de 80 genes implicados en la RP, que se heredan según todos los patrones de herencia posibles aunque no todas las formas hereditarias ni todas las mutaciones tienen la misma gravedad.

Aunque muchas enfermedades hereditarias como la RP aún no tienen tratamiento curativo, es conveniente realizar un estudio genético para determinar los genes implicados en las mismas y contribuir a su prevención y erradicación de futuras generaciones.

A través del diagnóstico y del consejo genético es posible hacer un diagnóstico antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad, confirmar el estado de los familiares sanos, identificar a los portadores y hacer un diagnóstico prenatal. Todo ello contribuye de manera eficaz a prevenir la enfermedad. En el futuro se espera que, una vez identificados los genes implicados en cada caso, la terapia génica pueda abrir nuevas vías para el control y el tratamiento de la RP.


Patrones de herencia

La retinosis pigmentaria se puede clasificar de acuerdo a su patrón de herencia. Las diferentes formas de RP tienen su origen en la existencia de 1 ó 2 genes defectuosos. Existen 3 posibles patrones de herencia:

Dentro de las formas hereditarias podemos distinguir tres patrones fundamentales de herencia:

Autosómica Dominante

La RP autosómica dominante representa aproximadamente 1/3 de todos los casos. Es causada por una mutación en un gen que es importante para la estructura o función de la retina. La RP autosómica dominante afecta igualmente a hombres y mujeres, y se puede transmitir del padre/madre afecto/a a hijos/as. Una persona afectada de RP autosómica dominante tiene un 50% de posibilidades de pasar la enfermedad a cada uno de sus hijos. Dependiendo de si el cromosoma lleva el gen con la mutación o su homólogo no mutado, el niño será o no afecto.

La RP autosómica dominante normalmente tiene un comienzo tardío y es menos severa que las RP autosómica recesiva y ligada al X.

En ocasiones puede ocurrir que la RP autosómica dominante se salte una o dos generaciones debido a la variabilidad en la severidad de la RP en diferentes individuos o generaciones. Este fenómeno se conoce como “penetrancia incompleta”.

Autosómica Recesiva

La RP autosómica recesiva es el patrón hereditario más frecuente (en torno al 55% de los casos) y se relaciona con la consanguinidad en múltiples ocasiones. Afecta igualmente a hombres y a mujeres. Una persona con este patrón de herencia necesariamente tiene que tener una mutación en las 2 copias de un gen relevante. Esto significa que los 2 cromosomas de una pareja llevarán este gen defectuoso. Una persona afectada hereda un gen defectuoso de cada uno de sus padres, que son ambos “portadores”. Los padres tendrán una copia normal y otra defectuosa del gen y no tendrán ningún síntoma de RP.

Padres portadores del mismo gen defectuoso tienen una probabilidad del 25% de tener un hijo afectado y una probabilidad del 75% de tener hijos no afectados. La probabilidad de que los hijos sean portadores es del 50%.

Finalmente, alguien afecto de RP autosómica recesiva pasará uno de sus dos genes defectuosos a sus hijos por lo que todos serán portadores. Sin embargo, es improbable que un individuo afecto tenga hijos afectos a no ser que su pareja sea portadora. El riesgo de que su pareja sea portadora es pequeño, quizás 1 entre 200 o menos dependiendo de la cantidad de portadores en la población general. El riesgo de encontrar una pareja portadora en consanguinidad (entre parientes) es sin embargo mucho más alto, incluso mayor de uno entre cien, por lo que el riesgo de tener hijos afectados aumenta en parejas consanguíneas.

La RP recesiva suele comenzar antes que la RP dominante y su evolución por regla general es más severa.

Recesiva ligada al sexo o al cromosoma “X”

La RP ligada al cromosoma X es debida a la presencia de un gen defectuoso en un cromosoma X y afecta sobre todo a hombres, aunque las mujeres también pueden estar afectadas ligeramente y en ocasiones de forma severa. Representa aproximadamente un 10% de los casos. Los cromosomas de sexo en las mujeres son un par idéntico de cromosomas X mientras que los hombres tienen un cromosoma X y otro Y. Un hombre con RP ligada al X tendrá un gen defectuoso en su cromosoma X y por tanto transmitirá este cromosoma a todas sus hijas, pero a ningún de sus hijos que recibirán su cromosoma Y (el cromosoma Y no tiene una copia del gen). De esta forma todas las hijas de un hombre afecto son portadoras del gen.

Estas portadoras también tienen un cromosoma X con el gen homólogo normal, heredado de su madre. Esta copia normal del gen normalmente les “protege” de desarrollar todas las características de la RP ligada al X. Sin embargo algunas portadoras de la RP ligada al X pueden tener algunos signos ligeros de RP. Pueden existir cambios en sus retinas o una función anormal de la retina que puede ser medida con un electrorretinograma. Los cambios, aún siendo ligeros, pueden variar mucho de un individuo a otro.

Una mujer portadora pasará o uno u otro de sus cromosomas X a sus hijos por lo que la probabilidad de que pase el cromosoma X con el gen defectuoso es del 50%. Si ese cromosoma va a un hijo varón, padecerá RP ligada al X. Si va a una hija, será portadora como su madre.

En resumen, un afecto de RP ligada al X no puede transmitírsela a su hijo, pero todas sus hijas serán portadoras, y una portadora tiene un riesgo del 50% de tener un hijo afecto, y el mismo riesgo de tener una hija portadora como ella misma.

Los síntomas suelen aparecer en la infancia y su evolución es más rápida que en los otros casos.

Esporádica

Es muy probable que algunos lectores lleguen a la conclusión de que su caso no ha sido descrito ya que no tienen ningún familiar afecto. Alrededor del 50% de los pacientes con RP entran dentro de esta última categoría. Sabemos que todas las formas de RP tienen una causa genética e individuos sin familiares afectos pueden tener cualquiera de las 3 formas genética:, autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al X. La mayoría de estos individuos tendrán una RP autosómica recesiva con ambos padres portadores del mismo gen defectuoso. Si el paciente con RP es un hombre y la enfermedad es severa es posible que su madre sea, sin saberlo, portadora de un gen defectuoso ligado al X. Esta posibilidad se puede descartar con un estudio exhaustivo de su madre que incluya un electrorretinograma. Una minoría de pacientes de RP sin familiares afectos puede tener una RP dominante en la que la mutación en el gen haya ocurrido por primera vez en ese paciente. Puede que no sea posible concluir cuál de las formas de RP padece un individuo; un estudio genético puede ser de ayuda.

Consejo genético

El consejo genético es un proceso de comunicación que se ocupa de establecer la incidencia, o el riesgo de incidencia de un desorden genético en la familia estudiada. El proceso supone un intento de personas debidamente formadas de ayudar al individuo o a la familia a:

• Entender los hechos médicos de la enfermedad.

• Comprender la influencia de la herencia en la enfermedad y el riesgo de reaparición en familiares específicos.

• Entender las opciones existentes para evitar el riesgo de transmisión.

• Usar esta información genética para mejorar la salud, minimizar el daño psicológico y aumentar el autocontrol.

• Elegir el curso de acción que parezca más apropiado teniendo en cuenta el riesgo y el deseo de tener familia, y actuar en consecuencia.

• Hacer el mejor ajuste posible a la enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al riesgo de transmisión de ese desorden genético.

Normalmente el consejo genético suele ser parte de una consulta diagnóstica simultánea.

Análisis genético

La identificación de la mutación genética es cada vez más importante para todos los pacientes porque:

• Ayuda a realizar un diagnóstico preciso.

• Puede dar información sobre el pronóstico de la enfermedad.

• Permite definir el patrón de herencia incluyendo el riesgo de trasmisión de la enfermedad a familiares.

• Es un prerrequisito para poder desarrollar nuevas formas de terapia específicas.

Este proceso de identificación de mutaciones es conocido como el análisis genético o la obtención del genotipo. Para algunas formas de RP existe una posibilidad real de obtención de nuevos tratamientos basados en la sustitución de los genes mutados (la llamada terapia génica). Es imprescindible tener el análisis genético realizado para acceder a estas terapias revolucionarias.

El gran número de genes que causan la RP, así como la gran variación secuencial hace que el estudio genético sea complicado y laborioso. Muchas de las mutaciones de la enfermedad son únicas, dándose solamente en una familia o en un número muy reducido de familias.

A pesar de que esta diversidad ha causado en el pasado serios obstáculos en términos económicos y de intensidad de trabajo, hoy en día estos problemas pueden ser resueltos, al menos en parte, gracias a los altamente tecnológicos métodos de secuenciación masiva.

Investigación genética

La investigación en biología molecular, que se encarga de la estructura y la naturaleza de los genes a nivel del ADN, muestra que existen diferentes formas de RP Autosómicas Dominantes, Autosómicas Recesivas y Ligadas al Cromosoma “X”. Hasta la actualidad (2013), se han encontrado 20 genes que causan la RP Autosómica Dominante, 40 genes que causan RP Autosómica Recesiva y 8 que causan RP ligada al Cromosoma “X”. Todavía quedan muchos genes por identificar. Es probable que se encuentren más de 100 genes que causen RP. Además de este número creciente de genes, se han encontrado para cada gen un gran número de mutaciones que causan RP. Esto es como decir que la mayoría de los individuos y familias que tienen RP tienen mutaciones distintas en diferentes genes.

Esta gran complejidad en la genética hace que el estudio sea muy complicado, tanto técnica como económicamente, y muy largo. La gran variabilidad de genes hace que también los potenciales futuros tratamientos sean complicados. Todavía se añade más complejidad al considerar la certeza existente de que genes que causan RP pueden ser responsables también de otras enfermedades genéticas de retina.

Se ha invertido mucho esfuerzo en encontrar dónde, y en qué cromosoma está situado cada uno de los genes que causan RP. El conseguir averiguar la naturaleza exacta de un gen nos da claves para identificar cuál es el cambio químico o mutación en el gen que causa RP.

La lista de genes va creciendo y seguirá haciéndolo gracias al trabajo de investigadores en todo el mundo, la mayoría de los cuales dependen de la cooperación de gente con RP para poder hacer esta tarea. Su trabajo es la base del descubrimiento y la descripción de las causas del grupo de condiciones conocidas como Retinosis Pigmentaria, así como del desarrollo de tratamientos basados en estos descubrimientos.

 

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