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ZIMURA™ en la enfermedad de Stargardt ¿Cómo funciona?

ZIMURA™, ¿Solución para la enfermedad de Stargardt?

Zimura™, está diseñado para evitar la escisión del C5, del complemento, que es parte fundamental de nuestro sistema de defensa frente al ataque de patógenos externos. ¿Sera actuar sobre nuestro sistema inmunitario la terapia para los afectados de Stargardt (STGD1)?

La enfermedad de Stargardt, es una patología incluida en el grupo de las enfermedades raras por su baja incidencia y prevalencia, La prevalencia estimada según Orphanet es de 1-5/10.000 casos, si bien, otras fuentes y estudios determinan una prevalencia inferior. De manera genérica podemos definir como un Distrofia Hereditaria de la Retina.

El patrón de herencia más común para los afectados es la herencia autosómica recesiva de mutaciones en el gen ABCA4, esto indica: que esta mutación no está ligada al sexo, por lo que afecta por igual a hombres y mujeres, y es necesario que los dos progenitores (padre y madre) del afectado sean portadores de una mutación en el gen ABCA4.

Este defecto genético provoca la acumulación de productos de desecho del ciclo de la Vitamina A en el epitelio pigmentario produciéndose la muerte de los fotorreceptores (fundamentalmente conos) lo que supone, la pérdida de la visión.

Entre los síntomas se encuentran, fundamentalmente, la perdida de la visión central con pérdida de agudeza visual, fotofobia, dificultad para adaptarse a la oscuridad y problemas en la percepción de los colores. Generalmente se mantiene la visión periférica.

Los síntomas empiezan a detectarseen la primera o segunda década de vida y las funciones visuales suelen ir degenerando con una progresión que varía con el tiempo. En ocasiones los síntomas aparecen en edades tempranas de la edad adulta e incluso con posterioridad. Algunos estudios establecen una relación entre la edad del diagnóstico y el tipo de mutación.

Son diversos los ensayos que se encuentran probando diferentes terapias para tratar la enfermedad de Stargardt; hoy nos vamos a centrar en ZIMURA™, novedosa terapia por la diana que se ha definido como tratamiento de la enfermedad de Stargardt: alguien pensó ‘’parece que si actuamos sobre el complemento, podemos tener algún éxito’’

Mucha gente conoce los estudios con tratamientos orales para eliminar los residuos tóxicos de lipofuscina, las terapias génicas o de células madres; pero el complemento, ¿qué es eso…? Intentaremos explicar qué es y para qué sirve, e intentaremos razonar sobre ZIMURA™.

El ensayo clínico ZIMURA™:

Zimura™ Compared to Sham in Patients with Autosomal Recessive Stargardt Disease (STGD1).

Este es un estudio en fase 2b randomizado, doble ciego para establecer la eficacia y la seguridad de Zimura™ en comparación con placebo en sujetos diagnosticados de enfermedad de Stargardt con herencia autosómica recesiva. La mutación más común, para esta patología con ese patrón de herencia, es la mutación en el gen ABCA4.

Zimura™ está diseñado para inhibir la proteína C5 del complemento. Zimura™ se une a C5, e inhibe su escisión en C5a y C5b, lo que puede prevenir la formación del inflamasoma y la acumulación del complejo de ataque a membrana (MAC), lo que prevendría la muerte celular.

Según indica la compañía investigadora, la información para el diseño y realización del ensayo, se obtuvo del programa PROGSTAR, que es el mayor estudio sobre la historia natural de la enfermedad de Stargardt.

Sabemos qué es la enfermedad de Stargardt, que la diana que persigue Zimura™ es el Complemento y que su objetivo es inhibir la parte terminal del mismo, al unirse a C5.

Ahora; revisaremos qué es, como molécula, Zimura™ y qué es el complemento, así como las funciones que tiene en la célula.

Químicamente, Zimura™, es lo que se conoce como un aptámero. Estos son cadenas cortas de un ARN o ADN (el ADN, siempre lo representamos con dos cadenas, un aptámero sería un fragmento muy pequeño de ADN, pero de una sola cadena), estos fragmentos de ADN o ARN no tendrían más de 100, nucleótidos (recordamos que los nucleótidos son los componentes de los ácidos nucleicos, ADN y ARN; son esas moléculas que en las imágenes del ADN o del ARN vienen representados por las letras A, G, C, T en el caso del ADN, y una U, en sustitución de la T, en el caso del ARN). Estos aptámeros son capaces de reconocer con gran eficacia y de manera específica diferentes tipos de moléculas, como puede ser el caso del C5 del complemento. Esta especificidad es tan elevada como una llave a una cerradura (biológicamente se expresa la especificidad y el reconocimiento, como el caso en el que cada llave solo reconoce y abre una cerradura).

El complemento forma parte de nuestro sistema inmunitario. Nuestro sistema inmunitario nos dota de dos tipos de inmunidad: innata y adaptativa. La inmunidad innata, proporciona una rápida, automática e inespecífica respuesta inmunológica frente a microorganismos. La inmunidad adaptativa proporciona una respuesta específica frente a antígenos, defendiéndonos de bacterias, virus y diversos microorganismos dañinos; nos proporciona la capacidad de reconocer millones de antígenos específicos, la respuesta no se limita al foco de la infección, tiene memoria y permite una rápida respuesta en caso de reexposición. (definimos antígeno como cualquier sustancia, molécula… que es extraña a nuestro organismo y que activa nuestros sistemas de defensa).

El complemento forma parte de los dos tipos de inmunidad. Y en definitiva su función sería eliminar los microbios y dirigir la eliminación de inmunocomplejos y residuos.

El complemento realiza su actividad a través de lo que se conoce como la cascada del complemento. La cascada del complemento se compone de una serie de proteínas de pequeño tamaño que circulan en la sangre, normalmente como precursores inactivos. Las proteínas de la cascada del complemento están numeradas de la C1 a la C9. La cascada tiene un componente proximal, que incluye las proteínas C1 a C3b y uno terminal que incluye desde la proteína C5.

Cuando nuestro organismos es atacado por sustancias externas, como pueden ser diferentes patógenos, el complemento “se pone en marcha” para defendernos de esas agresiones externas. Esta puesta en marcha se conoce como la Activación del Sistema del Complemento. El Proceso de activación del complemento, supone una serie de reacciones en cascada, en las que se ven implicadas las diferentes proteínas desde C1 a C5. Al llegar a C5, éste se divide en C5a, con una potente actividad proinflamatoria y en C5b que va reaccionando con las proteínas de C6 a C9, formando el complejo C5b-9, denominado complejo de ataque a la membrana, que produce una potente inflamación, activación celular, lisis y muerte celular.

La activación del complemento persigue destruir los microrganismos que nos son dañinos, pero puede actuar sobre nuestras propias células, lo que nos llevaría a sufrir graves patologías; para evitar estos riesgos el complemento se encuentra regulado de manera muy estricta. La regulación se realiza a diferentes niveles y sobre las diferentes proteínas que conforman el Sistema del Complemento. Cuando estos sistemas de control fallan, se produce lo que se define como exacerbación del Complemento, lo que supone un incremento en la formación del complejo de ataque a la membrana, potenciando sus funciones y llevando a la destrucción de nuestras propias células; es decir en ausencia de regulación, nuestro sistema inmunitario actuaria contra nosotros mismos.

Cuando los sistemas de regulación del complemento fallan, una de las formas de controlar la sobreactuación del complemento y evitar que actúe contra las células de nuestro propio organismo, es bloquear la cascada del complemento en el C5 evitando su división en C5a y C5b; si no se produce C5b, no se forma el complejo de ataque a la membrana y evitamos la potente acción de este complejo.

La inflamación provocada por la sobreactividad del Complementoha sido relacionada con el desarrollo de enfermedades en la retina, ya que las células sanas se podrían ver atacadas y afectarse la calidad de la visión. Parece evidente que una vía de regulación del Sistema del Complemento es bloquear el C5, lo que evita la formación del complejo de ataque a la membrana, pero hay que recordar que la formación de este complejo es fundamenta en la defensa de nuestro organismo frente a microorganismos y patógenos externos. Si recordamos, el objetivo de Zimura™ es unirse a C5 evitando la escisión en C5a y C5b, regulando la sobreactividad del Sistema del Complemento.

Con el fin de ver si este riesgo que supone bloquear la actividad del Sistema del Complementose puede minimizar, revisaremos de forma breve, Soliris®(Eculizumab), un anticuerpo monoclonal que bloquea el sistema del complemento en C5 y está aprobado para el tratamiento de dos patologías:hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico hemolítico atípico. Los pacientes con estas enfermedades, debido a la sobreactuación del complemento provocado por al incorrecto funcionamiento de alguno de los factores reguladores, presentan alteraciones derivadas del hecho que determinadas células del propio paciente sean destruidas por la acción del complejo de ataque a la membrana producido tras la división de C5.

Soliris®, al bloquear C5, evita la formación del complejo de ataque a la membrana y su devastadora acción sobre las células propias, y esto supone una ventaja para el paciente. No obstante, dado que este complejo participa en nuestra protección contra algunos patógenos, como es el caso del meningococo (responsable de la meningitis), quedaríamos desprotegidos frente a una infección por este tipo de bacterias; para evitar este riesgo, los pacientes en tratamiento con Soliris®, reciben la vacuna anti meningocócica previamente a ser tratados.

Zimura™ tiene como objetivo unirse a C5, ¿podrían los pacientes tratados con Zimura™ sufrir los mismos riesgos que los tratados con Soliris®?

Entre Zimura™ y Soliris®hay una diferencia importante, y es su forma de administración. Soliris®se administra por vía intravenosa, con lo que pasa directamente al torrente sanguíneo y su distribución es sistémica. La vía de administración de Zimura™ es mediante inyección intravítrea por lo que su exposición sistémica es mucho menor, lo que ayudaría a minimizar los riesgos que supone bloquear C5 evitando la formación del complejo de ataque a la membrana.

Probablemente, uno de los primeros objetivos del diseño de Zimura™ fuera tratar pacientes afectados de DMAE. El racional para usar Zimura™ en estos pacientes se basa, en la presencia de proteínas del complemento en las drusas, que son lesiones muy comunes en la DMAE; entre otras proteínas se encuentra: C5a, producido tras la división de C5, y proteínas del complejo de ataque a la membrana. Los pacientes afectados de DMAE, tienen alterados los niveles plasmáticos de algunos factores del complemento.

Los estudios genéticos demuestran una asociación entre varios genes y el desarrollo y/o la progresión de la DMAE. Entre los factores genético que aumentan el riesgo de padecer esta enfermedad se encuentran genes que codifican para factores que regulan la actividad del complemento.

Si como algunos autores apuntan, la DMAE, está asociada a mutaciones en factores que regulan el Sistema del Complemento, esta patología podría estar asociada a una desregulación del complemento y a un fuerte incremento en la concentración del complejo de ataque a la membrana, por lo que bloquear el Sistema del Complemento en C5, estaría totalmente justificado.

Pero, ¿qué ocurre en la enfermedad de Stargardt? En esta patología, en su variante STGD1, el patrón de herencia es una mutación autosómica recesiva en el gen ABCA4, por lo que si la enfermedad de Stargardt no estuviese asociada a mutaciones en los genes que codifican para proteínas que regulan el sistema del complemento, los afectados ¿se verían beneficiados por una terapia que regula el complemento evitando su sobreactuación?

Conclusiones

El ensayo con Zimura™, tiene como objetivo comparar la eficacia de este producto frente a la de un placebo en la enfermedad de Stargardt (STGD1)

La acción de Zimura™ consiste en bloquear el C5 del Sistema del Complemento evitando que su sobreexpresión actúe contra las células propias.

El Sistema del Complemento es parte fundamental de nuestra inmunidad, participando en la defensa frente a patógenos externos. La regulación del complemento es muy importante para su correcto funcionamiento.

Según diversos autores, la DMAE se puede ver afectada por mutaciones en genes que codifican para proteínas que regulan y forman parte del complemento, por lo que Zimura™ podría tener un papel importante al bloquear el C5 del Sistema del Complemento evitando su sobreexpresión.

La enfermedad de Stargardt (STGD 1) está asociada a mutaciones en el gen ABCA4 ¿Tendría sentido la terapia con Zimura™ en la enfermedad de Stargardt (STGD1), si ésta no estuviese asociada a mutaciones en genes que codifican para proteínas reguladoras del complemento?

Es indudable, que puede haber afectados de Stargardt, que tengan alguna mutación que afecte a algún gen que codifica para las proteínas que regulan el complemento, pero ¿sería esta la razón de ser afectado por la enfermedad?

¿Podría este ensayo revelarnos nuevos conocimientos sobre la Enfermedad de Stargardt?

Sin duda, esta y otras cuestiones verán su respuesta tras la conclusión del estudio y publicación de sus resultados.

 

Autor: Santiago Ruiz

 

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