Actualidad en ensayos clínicos para distrofias de la retina

Noviembre de 2019

La investigación avanza y cada vez hay más ensayos clínicos que buscan ampliar el conocimiento sobre las enfermedades hereditarias de la retina y buscar posibles terapias. En el siguiente artículo se explica qué es un estudio clínico, cuales son algunas de las líneas de investigación más prometedoras y un resumen de los ensayos clínicos en marcha.

¿Qué es un estudio clínico?

La investigación clínica se refiere a toda la investigación realizada en humanos tanto personas sanas como enfermas. Se centra en mejorar el conocimiento de las enfermedades, desarrollar métodos de diagnóstico y nuevos tratamientos o dispositivos médicos para garantizar una mejor atención al paciente. Está muy estructurada y respeta un protocolo de estudio preciso y solo se realiza bajo ciertas condiciones. Debería:

• tener el objetivo de aumentar el conocimiento médico,
• ser realizado por personas competentes,
• tomar todas las medidas necesarias para proteger a quienes se prestan a la investigación,
• obtener aprobaciones reguladas y tomar todos los pasos legales y éticos necesarios.
• recabar el consentimiento de quienes participan en la investigación.

Imagen obtenida de:

https://www.macula-retina.es/ensayos-clinicos-en-curso-en-la-red-europea-de-enfermedades-oculares-raras/

Hay 2 tipos principales de estudios clínicos:

• Estudios observacionales(estudio de cohorte, epidemiología).

Mejoran el conocimiento de la enfermedad y su evolución a lo largo del tiempo. Se llevan a cabo en el marco del seguimiento de los pacientes en los centros de referencia. También contienen los historiales médicos de los pacientes.

• Estudios de intervención o ensayos clínicos.

Proporcionan evidencia científica de la eficacia y seguridad de un nuevo medicamento, un nuevo dispositivo de atención o un nuevo manejo en el contexto de una enfermedad. Este es el paso necesario para que una nueva molécula se convierta en un medicamento o se comercialice un nuevo dispositivo médico.

Como parte del desarrollo de nuevos medicamentos, los ensayos clínicos se realizan en 5 pasos:

Fase 1. Primera administración en humanos

La fase 1 corresponde a la primera administración de la molécula en humanos. Se realiza en personas no afectadas por la enfermedad (sujetos sanos). Su objetivo es estudiar:

-Tolerancia clínica y biológica: permite definir la dosis máxima tolerada por el organismo.

-Farmacodinámica: permite definir los efectos sobre el organismo y determinar la dosis mínima que tiene una actividad terapéutica.

-Farmacocinética: permite definir el destino de la molécula en el cuerpo según el modo de administración (oral, intravenosa, etc.)

Fase 2. Primera administración en pacientes.

La fase 2 corresponde a la primera administración de la molécula en pacientes (sujetos afectos).

Dos etapas componen esta segunda fase (fase 2a y fase 2b).

Esta fase concierne solo a un número limitado de personas y durante un corto período de tratamiento.

Fase 3. Eficacia terapéutica

La fase 3, también conocida como “estudio fundamental”, es la fase final antes de que se comercialice el medicamento. Permite medir la eficacia terapéutica de la molécula y su tolerancia en condiciones cercanas a la vida real.

Este paso involucra a una gran cantidad de personas enfermas durante un largo período de tratamiento. Las condiciones de administración están cerca de las condiciones de uso de la medicina futura.

Fase 4. La autorización de comercialización

Todos los datos recopilados durante las diversas fases (desde la Fase 1 hasta la Fase 3) del desarrollo de una molécula permiten la presentación de la Solicitud de Autorización de Comercialización a la Agencia Nacional de Medicamentos y Productos Sanitarios. Cuando se obtiene la autorización, la molécula se reconoce como un medicamento y se comercializa.

Fase 5. Vigilancia y evaluación de los efectos secundarios.

La fase 5 es una fase de vigilancia durante la cual se registran y analizan los efectos secundarios para evaluar la seguridad de los pacientes.

El estudio del medicamento durante un período prolongado (varios años) permitirá identificar efectos adversos raros o complicaciones que ocurren tarde.

Líneas de investigación

Las enfermedades degenerativas de la retina dan lugar a alteraciones en las estructuras de la retina y en los tipos celulares que la componen, se encuentran entre las principales causas de pérdida visual irreversible.

Ojo y capas celulares que forman la retina. Imagen obtenida de: http://www.blueconemonochromacy.org/es/how-the-eye-functions/

Las más comunes son la degeneración macular asociada a edad y la retinopatía diabética (solo estas dos representan el 80% de los casos de ceguera bilateral en el mundo) pero existen muchas otras no tan frecuentes y que son denominadas raras. Entre ellas podemos citar: Coroideremia, retinosis pigmentaria, amaurosis congénita de Leber o enfermedad de Stargardt.

A comienzos de siglo las inyecciones de anti-VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) fueron una revolución en el tratamiento de algunas de estas enfermedades, como la degeneración macular asociada a edad (húmeda) y el edema macular diabético, así como otras afecciones en las que la retina está dañada por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos. Este tratamiento ha conseguido preservar la visión en algunos pacientes que de otra forma se hubieran quedado ciegos. Sin embargo, esta terapia implica inyecciones intravítreas cada 1-2 meses lo que resulta un hándicap ya que estas inyecciones pueden generar endoftalmitis o desprendimiento de retina. Actualmente se están investigando nuevos métodos de administración de medicamentos y medicamentos nuevos que puedan reducir el riesgo de estos pacientes.

Otros tipos de terapias que actualmente están en auge son las prótesis visuales, que generan visión artificial mediante estimulación electrónica de las células que quedan sanas en la retina. En los últimos años se han desarrollado varios dispositivos en Europa y Estados Unidos de estas características, como el Argus II. Sin embargo, aunque algunos pacientes han llegado a detectar movimiento y puedan realizar algunas tareas funcionales, se han producido también efectos adversos como son la subida de la presión intraocular y desprendimientos de retina. Además, no se ha conseguido que la agudeza visual con estos dispositivos sea buena. En la actualidad, se sigue investigando la viabilidad de los dispositivos, pero en vez de dirigirse exclusivamente a la retina se están dirigiendo también a otras áreas visuales incluida la corteza visual.

Por otra parte, las investigaciones sobre células madre y terapia génica han tomado un impulso muy relevante, tanto para sentar bases en nuevos tratamientos como para crear nuevos modelos de enfermedades y altos conocimientos sobre la patogénesis o dicho de otra manera sobre el origen y evolución de las enfermedades.

Investigación con células madre

Generando células de la retina a partir de células madre embrionarias o células madre totipotentes inducidas se puede detener o revertir la degeneración visual al reemplazar o reparar las células dañadas en la enfermedad. Las nuevas células sanas de la retina pueden ayudar a las células ya existentes de varias maneras, secretando factores de crecimiento, inhibiendo la apoptosis o incluso fomentando nuevas conexiones sinápticas.

A día de hoy, aun no existen tratamientos de células madre aprobados por la FDA para tratamientos de la retina, pero parece que los últimos avances podrían apuntar a un progreso en este campo.

Kashani et al., 2018 demostró la viabilidad de usar un trasplante de epitelio pigmentario derivado de células madre embrionarias humanas para reemplazar células del epitelio pigmentaria muertas o degeneradas en pacientes con degeneración macular seca. Un año después del trasplante en cuatro pacientes había evidencias de que los implantes se habían integrado con el tejido retiniano. También demostró ser bien tolerado y mejoró la función visual de tres ojos. Otro futuro ensayo clínico con células madre pluripotentes de la sangre de los pacientes e inducidas a células del epitelio pigmentario para ser trasplantadas en los sujetos con la patología, se prevé para finales del 2019.

Los investigadores de células madre comienzan a abordar las nuevas enfermedades de la retina no solo administrando células RPE sino también fotorreceptores: los bastones y conos que convierten la luz en señales que el cerebro puede procesar.

Terapia génica para las distrofias hereditarias de la retina

En diciembre de 2017 se aprobó la primera terapia génica para la pérdida visual causada por una enfermedad hereditaria de la retina, se denominó voretigene neparvovec (comercializado como Luxturna) y fue un hito médico y científico importante.  Era la segunda terapia génica aprobada por la FDA, sin embargo, fue la primera en atacar una enfermedad de la retina y la primera en liberar un gen directamente en una persona, en lugar de a una célula en una placa de cultivo. Este sorprendente éxito siguió a casi veinte años de investigación, incluido el trabajo preclínico anterior en modelos de ratones transgénicos (ratones creados para tener mutaciones genéticas específicas), así como modelos animales que ocurren de forma espontánea, por ejemplo, perros con mutaciones RPE65 que padecen ceguera.

Para cuando comenzó la investigación de terapia génica en humanos, los científicos ya habían identificado genes implicados en muchos trastornos hereditarios de la retina, pero se centraron primero en las mutaciones en el gen RPE65, que se sabe que están asociadas con la Amaurosis Congénita de Leber, para las cuales se encuentra aprobado voretigene neparvovec, como he dicho anteriormente. Esta terapia también se ha utilizado para la retinosis pigmentaria de inicio temprano.

RPE65 es un gen pequeño, encaja fácilmente dentro del vector del virus adenoasociado (AAV), que se usa comúnmente para administrar genes. Este pequeño vector infecta a los humanos, pero no se sabe que cause enfermedades o efectos secundarios que no sean síntomas de una respuesta inmune leve.

En la actualidad, el único método para administrar el gen es mediante inyección subretiniana.

Diferencias entre inyección subretinal e inyección intravítrea. Recuperado de: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2017.00174/full

Las mutaciones en el gen RPE65 interfieren con el proceso de producción de una enzima que es esencial para la visión normal. La inyección del virus modificado, del que venimos hablando, funciona al entregar una copia normal de RPE65 directamente a las células epitelio pigmentario.

Debido a la barrera hemato-retininiana, no es posible administrar este gen mediante una píldora  o inyectando el gen en el torrente sanguíneo.Hay que inyectar el gen en el ojo en una región cercana a las células RPE, que son los objetivos del tratamiento. Se ha trabajado mucho para tratar de desarrollar tratamientos que puedan inyectarse en el vítreo. Sin embargo, la dificultad está en que muchos vectores virales no llegan a las células objetivo en la retina externa o al RPE; se atascan en la superficie interna de la retina y no alcanzan efectivamente las células que se quieren tratar, que son los fotorreceptores y las células del epitelio pigmentario.

Cuando se aplica una inyección subretiniana, se produce un desprendimiento de retina al inyectar el suero salino. Probablemente haya algún daño en los segmentos externos de los fotorreceptores cada vez que se separa la retina. Es cierto que el líquido subretiniano desaparece en el transcurso del día siguiente, o como máximo una semana, y la retina finalmente se aplana, pero probablemente las células tarden un tiempo en recuperarse completamente de haberse desprendido, lo que podría reducir en parte la mejora que se puede esperar que experimente el paciente.

Hasta la fecha, se han identificado más de 260 genes de enfermedades asociadas con varias enfermedades hereditarias de la retina (EHR), y actualmente se están desarrollando más de 25 terapias génicas. Las estimaciones sugieren que ahora es posible identificar las causas genéticas de la enfermedad para aproximadamente dos tercios de todas las personas con EHR, y hasta el 85% de los niños que tienen estos trastornos raros. Los registros para pacientes con EHR proporcionan datos valiosos para los investigadores y facilitan las pruebas para personas con antecedentes familiares de enfermedad. My Retina Tracker es un registro y una base de datos creados por Foundation Fighting Blindness.

Ensayos clínicos en curso en los centros miembro del ERN-EYE (European reference networks) por enfermedad.

Coroideremia 

• Estudio multicéntrico prospectivo observacional de historial en pacientes con coroideremia
• CIL 34546-NSR-REP-01
• SOLSTICIO
• ESTRELLA
• NOCHE
• GÉMINIS
• THOR (fenotipo + diagnóstico molecular aprobado))

Retinosis Pigmentaria

• Escala de dosis, ensayo clínico de fase 1/2 de la terapia génica de la retina para la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X utilizando un vector viral adenoasociado (AAV8) que codifica el regulador de la GTPasa de retinosis pigmentaria (RPGR)
• XOLARIS – Historial de la progresión de la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (Alemania)
• XOLARIS – Historial de la progresión de la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (Francia)
• XOLARIS- Historial de la progresión de la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X (Reino Unido)
• XIRIUS (RP vinculado a X)
• Tasa de progresión en la degeneración retiniana relacionada con USH2A (RUSH2A) (retinosis pigmentaria, síndrome de Usher)
• Retinosis pigmentaria: diagnóstico molecular por secuenciación de próxima generación (distrofia retiniana hereditaria)
• Manejo terapéutico de pacientes con edema macular cistoideo secundario (retinosis pigmentaria)
• Estudio de la eficacia y seguridad de QLT091001 en sujetos con enfermedad retiniana hereditaria (IRD) causada por mutación en la proteína del epitelio pigmentario retiniano 65 (RPE65) o lecitina: retinol aciltransferasa (LRAT) (retinosis pigmentaria; enfermedad retiniana hereditaria causada por mutación en RPE65 o Genes LRAT)
• VITAL (síndrome de USHER inducido por mutación MYO7A y retinosis pigmentaria)
• Protocolo de viabilidad del sistema de estimulación retiniana Argus® II (retinosis pigmentaria)
• Sistema de prótesis retiniana Argus® II: estudio posterior a la comercialización (retinosis pigmentaria)
• Estudio de UshStat en pacientes con retinosis pigmentaria asociada con el síndrome de Usher tipo 1B
• Implicación clínica del diagnóstico molecular de retinosis pigmentariamediante secuenciación de alto rendimiento (RP-SEQ-HD)
• Seguridad y eficacia de una administración subretiniana unilateral de HORA-PDE6B en pacientes con retinosis pigmentariaque albergan mutaciones en el gen PDE6B que conduce a un defecto en la expresión de PDE6B
• Estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de QR-421a en sujetos con retinosis pigmentariadebido a mutaciones en el exón 13 del gen USH2A (estelar)
• Estudio de intensificación de dosis para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GS030 en sujetos con retinosis pigmentaria(PIONEER)

Neuropatía óptica de Leber LHON

• Un ensayo clínico abierto de escalada de dosis para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de gs010 (neuropatía óptica hereditaria de Leber, LHON).
• Estudio de eficacia de GS010 para el tratamiento de la pérdida de visión hasta 6 meses desde el inicio en LHON debido a la mutación ND4 (RESCATE).
• Estudio no intervencionista de la experiencia clínica en pacientes recetados con Raxone para el tratamiento de
• REVERSO (LHON)
• Encuesta de registro de caso histórico de datos de agudeza visual de pacientes con LHON.
• Eficacia y seguridad de QLT091001 en sujetos con enfermedad retiniana hereditaria (IRD) causada por mutaciones genéticas
• NCT03913143 – ILUMINAR
• Estudio de registro observacional de pacientes afectados de LHON.
• Estudio de eficacia y seguridad de la inyección intravítrea bilateral de GS010 en sujetos con LHON debido a la mutación ND4 por hasta 1 año (REFLEXIONAR)

Queratitis Neurotrófica

• Evaluación de seguridad y eficacia de r-hNGF (queratitis neurotrófica)

Enfermedad de Stargardt

• Historial de la progresión de la atrofia secundaria (enfermedad de Stargardt tipo 4)
• Estudio de fase 1/ 2a de SAR422459 en pacientes con degeneración macular de Stargardt.
• Un estudio para determinar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la actividad biológica de SAR422459 en pacientes con degeneración macular de Stargardt.
• Potencial terapéutico de la suplementación con ácidos grasos Omega-3 en la degeneración macular seca y la enfermedad de Stargardt (MADEOS) 

Enfermedad hereditaria de la retina

• CURETINA (degeneraciones hereditarias de la retina causadas por mutaciones en los genes CRB1, CRX, PROM1)
• RET-IRD-04 (LCA RPE65)
• RECUPERACIÓN (Este ensayo utiliza Clemastine fumarat como agente remielinizante dirigido al receptor muscarínico en los oligodendrocitos alrededor del nervio óptico)

Acromatopsia ligada a CNGA3

• CNGA3 (acromatopsia ligada a CNGA3)

Argus II

• Protocolo de estudio de vigilancia postcomercial del sistema de prótesis retiniana Argus II (distrofia retiniana hereditaria y distrofia coroidea)
• Protocolo de viabilidad del sistema de estimulación retiniana Argus II (retinosis pigmentaria)
• Sistema de prótesis retiniana Argus® II: estudio posterior a la comercialización (retinosis pigmentaria)

Glaucoma

• Estudio de latanoprost no intervencionista a largo plazo (LYNX) (glaucoma congénito)

Síndrome Usher

• VITAL (síndrome de USHER inducido por mutación MYO7A y retinosis pigmentaria)
• Tasa de progresión en la degeneración retiniana relacionada con USH2A (RUSH2A) (retinosis pigmentaria, síndrome de Usher)
• Estudio de UshStat en pacientes con retinosis pigmentariaasociada con el síndrome de Usher tipo 1B (retinosis pigmentariaasociada con el síndrome de Usher tipo 1B)
• Estudio abierto para determinar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y la actividad biológica de UshStat en pacientes con síndrome de Usher tipo 1B.
• Estudio Light4deaf: estudio de la historia natural del síndrome de Usher en una cohorte de pacientes seguidos longitudinalmente durante 5 años.
• Estudio de UshStat en pacientes con retinosis pigmentaria asociada con el síndrome de Usher tipo 1B.
• Estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de QR-421a en sujetos conretinosis pigmentariadebido a mutaciones en el exón 13 del gen USH2A (ESTELAR)

Coriorretinopatía

• Prueba SPECTRA (coriorretinopatía serosa central)

Distrofia retiniana

• Compensación de la ceguera con el Sistema inteligente de implante de retina (IRIS V2) (distrofia retiniana)
• Filtros de corte controlados por nanómetros en la calidad de visión autoinformada en la vida real de pacientes con retinosis pigmentaria (distrofia retiniana hereditaria)
• Riluzol en pacientes con ataxia espinocerebelosa tipo 7.
• Estudio del historial médico de la degeneración retiniana relacionada con CEP290

Registro de cataratas congéitas

• Factores que afectan el desarrollo de la vista en pacientes con cataratas congénitas.

  Síndrome de Alström

• Estudio clínico de una única ciliopatía: síndrome de Alström

Trisomía 21

• Trisomía 21 en la edad adulta: una situación médica y social en Alsacia

Artículos resumidos y traducidos por Miren Agurtzane Rivas González

Retina Bizkaia Begisare

Originales:

• Europen reference networks. Eye diseases (ERN-EYE) htpps://www.ern-eye.eu
• Susan L. Worley (2019) The future of retinal disease treatment.  P&T communitty