Actualidad en ensayos clínicos para distrofias de la retina

Noviembre de 2019

La investigación avanza y cada vez hay más ensayos clínicos que buscan ampliar el conocimiento sobre las enfermedades hereditarias de la retina y buscar posibles terapias. En el siguiente artículo se explica qué es un estudio clínico, cuales son algunas de las líneas de investigación más prometedoras y un resumen de los ensayos clínicos en marcha.

¿Qué es un estudio clínico?

La investigación clínica se refiere a toda la investigación realizada en humanos tanto personas sanas como enfermas. Se centra en mejorar el conocimiento de las enfermedades, desarrollar métodos de diagnóstico y nuevos tratamientos o dispositivos médicos para garantizar una mejor atención al paciente. Está muy estructurada y respeta un protocolo de estudio preciso y solo se realiza bajo ciertas condiciones. Debería:

tener el objetivo de aumentar el conocimiento médico,
ser realizado por personas competentes,
tomar todas las medidas necesarias para proteger a quienes se prestan a la investigación,
obtener aprobaciones reguladas y tomar todos los pasos legales y éticos necesarios.
recabar el consentimiento de quienes participan en la investigación.

Imagen obtenida de:

https://www.macula-retina.es/ensayos-clinicos-en-curso-en-la-red-europea-de-enfermedades-oculares-raras/

Hay 2 tipos principales de estudios clínicos:

Estudios observacionales(estudio de cohorte, epidemiología).

Mejoran el conocimiento de la enfermedad y su evolución a lo largo del tiempo. Se llevan a cabo en el marco del seguimiento de los pacientes en los centros de referencia. También contienen los historiales médicos de los pacientes.

Estudios de intervención o ensayos clínicos.

Proporcionan evidencia científica de la eficacia y seguridad de un nuevo medicamento, un nuevo dispositivo de atención o un nuevo manejo en el contexto de una enfermedad. Este es el paso necesario para que una nueva molécula se convierta en un medicamento o se comercialice un nuevo dispositivo médico.

Como parte del desarrollo de nuevos medicamentos, los ensayos clínicos se realizan en 5 pasos:

Fase 1. Primera administración en humanos

La fase 1 corresponde a la primera administración de la molécula en humanos. Se realiza en personas no afectadas por la enfermedad (sujetos sanos). Su objetivo es estudiar:

-Tolerancia clínica y biológica: permite definir la dosis máxima tolerada por el organismo.

-Farmacodinámica: permite definir los efectos sobre el organismo y determinar la dosis mínima que tiene una actividad terapéutica.

-Farmacocinética: permite definir el destino de la molécula en el cuerpo según el modo de administración (oral, intravenosa, etc.)

Fase 2. Primera administración en pacientes.

La fase 2 corresponde a la primera administración de la molécula en pacientes (sujetos afectos).

Dos etapas componen esta segunda fase (fase 2a y fase 2b).

Esta fase concierne solo a un número limitado de personas y durante un corto período de tratamiento.

Fase 3. Eficacia terapéutica

La fase 3, también conocida como “estudio fundamental”, es la fase final antes de que se comercialice el medicamento. Permite medir la eficacia terapéutica de la molécula y su tolerancia en condiciones cercanas a la vida real.

Este paso involucra a una gran cantidad de personas enfermas durante un largo período de tratamiento. Las condiciones de administración están cerca de las condiciones de uso de la medicina futura.

Fase 4. La autorización de comercialización

Todos los datos recopilados durante las diversas fases (desde la Fase 1 hasta la Fase 3) del desarrollo de una molécula permiten la presentación de la Solicitud de Autorización de Comercialización a la Agencia Nacional de Medicamentos y Productos Sanitarios. Cuando se obtiene la autorización, la molécula se reconoce como un medicamento y se comercializa.

Fase 5. Vigilancia y evaluación de los efectos secundarios.

La fase 5 es una fase de vigilancia durante la cual se registran y analizan los efectos secundarios para evaluar la seguridad de los pacientes.

El estudio del medicamento durante un período prolongado (varios años) permitirá identificar efectos adversos raros o complicaciones que ocurren tarde.

Líneas de investigación

Las enfermedades degenerativas de la retina dan lugar a alteraciones en las estructuras de la retina y en los tipos celulares que la componen, se encuentran entre las principales causas de pérdida visual irreversible.

Ojo y capas celulares que forman la retina. Imagen obtenida de: http://www.blueconemonochromacy.org/es/how-the-eye-functions/

Las más comunes son la degeneración macular asociada a edad y la retinopatía diabética (solo estas dos representan el 80% de los casos de ceguera bilateral en el mundo) pero existen muchas otras no tan frecuentes y que son denominadas raras. Entre ellas podemos citar: Coroideremia, retinosis pigmentaria, amaurosis congénita de Leber o enfermedad de Stargardt.

A comienzos de siglo las inyecciones de anti-VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) fueron una revolución en el tratamiento de algunas de estas enfermedades, como la degeneración macular asociada a edad (húmeda) y el edema macular diabético, así como otras afecciones en las que la retina está dañada por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos. Este tratamiento ha conseguido preservar la visión en algunos pacientes que de otra forma se hubieran quedado ciegos. Sin embargo, esta terapia implica inyecciones intravítreas cada 1-2 meses lo que resulta un hándicap ya que estas inyecciones pueden generar endoftalmitis o desprendimiento de retina. Actualmente se están investigando nuevos métodos de administración de medicamentos y medicamentos nuevos que puedan reducir el riesgo de estos pacientes.

Otros tipos de terapias que actualmente están en auge son las prótesis visuales, que generan visión artificial mediante estimulación electrónica de las células que quedan sanas en la retina. En los últimos años se han desarrollado varios dispositivos en Europa y Estados Unidos de estas características, como el Argus II. Sin embargo, aunque algunos pacientes han llegado a detectar movimiento y puedan realizar algunas tareas funcionales, se han producido también efectos adversos como son la subida de la presión intraocular y desprendimientos de retina. Además, no se ha conseguido que la agudeza visual con estos dispositivos sea buena. En la actualidad, se sigue investigando la viabilidad de los dispositivos, pero en vez de dirigirse exclusivamente a la retina se están dirigiendo también a otras áreas visuales incluida la corteza visual.

Por otra parte, las investigaciones sobre células madre y terapia génica han tomado un impulso muy relevante, tanto para sentar bases en nuevos tratamientos como para crear nuevos modelos de enfermedades y altos conocimientos sobre la patogénesis o dicho de otra manera sobre el origen y evolución de las enfermedades.

Investigación con células madre

Generando células de la retina a partir de células madre embrionarias o células madre totipotentes inducidas se puede detener o revertir la degeneración visual al reemplazar o reparar las células dañadas en la enfermedad. Las nuevas células sanas de la retina pueden ayudar a las células ya existentes de varias maneras, secretando factores de crecimiento, inhibiendo la apoptosis o incluso fomentando nuevas conexiones sinápticas.

A día de hoy, aun no existen tratamientos de células madre aprobados por la FDA para tratamientos de la retina, pero parece que los últimos avances podrían apuntar a un progreso en este campo.

Kashani et al., 2018 demostró la viabilidad de usar un trasplante de epitelio pigmentario derivado de células madre embrionarias humanas para reemplazar células del epitelio pigmentaria muertas o degeneradas en pacientes con degeneración macular seca. Un año después del trasplante en cuatro pacientes había evidencias de que los implantes se habían integrado con el tejido retiniano. También demostró ser bien tolerado y mejoró la función visual de tres ojos. Otro futuro ensayo clínico con células madre pluripotentes de la sangre de los pacientes e inducidas a células del epitelio pigmentario para ser trasplantadas en los sujetos con la patología, se prevé para finales del 2019.

Los investigadores de células madre comienzan a abordar las nuevas enfermedades de la retina no solo administrando células RPE sino también fotorreceptores: los bastones y conos que convierten la luz en señales que el cerebro puede procesar.

Tabla 2 Ensayos seleccionados de células madre en investigación
Fabricante / Patrocinador	Número de ensayo clínico	Indicaciones / Comentarios	Estado
Universidad de California, Davis	NCT01736059	Estudio piloto para determinar la seguridad y la viabilidad de inyectar células madre CD34 + de la médula ósea en el ojo para pacientes que son irreversiblemente ciegos por diversas afecciones retinianas.	Fase 1
Pfizer	NCT03102138	Estudio de seguimiento de seguridad abierto a largo plazo de pacientes con DMAE húmeda y reciente disminución rápida de la visión después del trasplante de epitelio pigmentario retiniano derivado de células madre embrionarias (ESC)	N / A
Hospital del sudoeste, China	NCT02749734	Estudio clínico del trasplante subretiniano de RPE humano derivado de ESC en el tratamiento de enfermedades de degeneración macular (incluida la enfermedad de Stargardt)	Fase 1/2
Regenerative Patch Technologies, LLC	NCT02590692	Ensayo clínico para evaluar la viabilidad de la liberación y la seguridad de las células RPE derivadas de ESC humanas en una membrana de parileno (CPCB-RPE1) en pacientes con AMD seca avanzada	Fase 1 / 2a
BioTime, Inc.	NCT02286089	Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de OpRegen para el tratamiento de la degeneración macular avanzada relacionada con la edad en forma seca	Fase 1/2
ReNeuron Limited	NCT02464436	Primer estudio en escalada de dosis en humanos en el que los participantes con retinosis pigmentaria recibirán una inyección subretiniana única de células progenitoras retinianas humanas (hRPC) en un ojo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad.	Fase 1/2
jCyte, Inc	NCT03073733	Estudio para evaluar los cambios en la función visual a los 12 meses después de una inyección única de hRPC en sujetos adultos con RP	Fase 2

Terapia génica para las distrofias hereditarias de la retina

En diciembre de 2017 se aprobó la primera terapia génica para la pérdida visual causada por una enfermedad hereditaria de la retina, se denominó voretigene neparvovec (comercializado como Luxturna) y fue un hito médico y científico importante. Era la segunda terapia génica aprobada por la FDA, sin embargo, fue la primera en atacar una enfermedad de la retina y la primera en liberar un gen directamente en una persona, en lugar de a una célula en una placa de cultivo. Este sorprendente éxito siguió a casi veinte años de investigación, incluido el trabajo preclínico anterior en modelos de ratones transgénicos (ratones creados para tener mutaciones genéticas específicas), así como modelos animales que ocurren de forma espontánea, por ejemplo, perros con mutaciones RPE65 que padecen ceguera.

Para cuando comenzó la investigación de terapia génica en humanos, los científicos ya habían identificado genes implicados en muchos trastornos hereditarios de la retina, pero se centraron primero en las mutaciones en el gen RPE65, que se sabe que están asociadas con la Amaurosis Congénita de Leber, para las cuales se encuentra aprobado voretigene neparvovec, como he dicho anteriormente. Esta terapia también se ha utilizado para la retinosis pigmentaria de inicio temprano.

RPE65 es un gen pequeño, encaja fácilmente dentro del vector del virus adenoasociado (AAV), que se usa comúnmente para administrar genes. Este pequeño vector infecta a los humanos, pero no se sabe que cause enfermedades o efectos secundarios que no sean síntomas de una respuesta inmune leve.

En la actualidad, el único método para administrar el gen es mediante inyección subretiniana.

Diferencias entre inyección subretinal e inyección intravítrea. Recuperado de: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2017.00174/full

Las mutaciones en el gen RPE65 interfieren con el proceso de producción de una enzima que es esencial para la visión normal. La inyección del virus modificado, del que venimos hablando, funciona al entregar una copia normal de RPE65 directamente a las células epitelio pigmentario.

Debido a la barrera hemato-retininiana, no es posible administrar este gen mediante una píldora o inyectando el gen en el torrente sanguíneo.Hay que inyectar el gen en el ojo en una región cercana a las células RPE, que son los objetivos del tratamiento. Se ha trabajado mucho para tratar de desarrollar tratamientos que puedan inyectarse en el vítreo. Sin embargo, la dificultad está en que muchos vectores virales no llegan a las células objetivo en la retina externa o al RPE; se atascan en la superficie interna de la retina y no alcanzan efectivamente las células que se quieren tratar, que son los fotorreceptores y las células del epitelio pigmentario.

Cuando se aplica una inyección subretiniana, se produce un desprendimiento de retina al inyectar el suero salino. Probablemente haya algún daño en los segmentos externos de los fotorreceptores cada vez que se separa la retina. Es cierto que el líquido subretiniano desaparece en el transcurso del día siguiente, o como máximo una semana, y la retina finalmente se aplana, pero probablemente las células tarden un tiempo en recuperarse completamente de haberse desprendido, lo que podría reducir en parte la mejora que se puede esperar que experimente el paciente.

Hasta la fecha, se han identificado más de 260 genes de enfermedades asociadas con varias enfermedades hereditarias de la retina (EHR), y actualmente se están desarrollando más de 25 terapias génicas. Las estimaciones sugieren que ahora es posible identificar las causas genéticas de la enfermedad para aproximadamente dos tercios de todas las personas con EHR, y hasta el 85% de los niños que tienen estos trastornos raros. Los registros para pacientes con EHR proporcionan datos valiosos para los investigadores y facilitan las pruebas para personas con antecedentes familiares de enfermedad. My Retina Tracker es un registro y una base de datos creados por Foundation Fighting Blindness.

Tabla 3 Ensayos seleccionados de terapia génica en investigación
Fabricante / Patrocinador	Número de ensayo clínico	Descripción	Estado
Sanofi	NCT01367444	Estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis ascendentes de SAR422459 en pacientes con enfermedad de Stargardt	Fase 1 / 2a
Applied Genetic Technologies Corp	NCT02416622	Estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de un vector de virus adenoasociado recombinante que expresa retinosquisina (rAAV2tYF-CB-hRS1) en pacientes con retinosquisis ligada al cromosoma X	Fase 1/2
Novartis Pharmaceuticals	NCT03374657	Estudio para determinar la seguridad y la eficacia potencial de CPK850 para mejorar la función visual en pacientes con función visual disminuida por retinosis pigmentaria RLBP1 debido a mutaciones bialélicas en el gen RLBP1	Fase 1/2
Horama SA	NCT03328130	Estudio de seguridad y eficacia en pacientes con retinosis pigmentaria debido a mutaciones en el gen PDE6B	Fase 1/2
Oxford BioMedica	NCT01301443	Estudio para examinar la seguridad del agente de transferencia génica experimental, RetinoStat, diseñado para tratar la degeneración macular neovascular relacionada con la edad	Fase 1
GenSight Biologics	NCT03293524	Estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de GS010 en la mejora de los resultados funcionales y estructurales de la retina en sujetos con LHON debido a la mutación mitocondrial ND4 G11778A, cuando la duración de la pérdida de visión está presente hasta un año	Fase 3
NightstaRx Ltd	NCT03496012	Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la inyección subrretiniana única de AAV2-REP1 en sujetos con coroideremia	Fase 3
MeiraGTx UK II Ltd	NCT03758404	Ensayo clínico de AAV – terapia génica retiniana CNGA3 para pacientes con acromatopsia	Fase 1/2