Edición génica para la degeneración retiniana asociada a CEP290

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Ensayos clínicos Investigación

ABSTRACT

La degeneración retiniana hereditaria asociada a CEP290 causa una grave pérdida de visión de inicio temprano debido a variantes patógenas en CEP290. EDIT-101 es un complejo de edición génica de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente inter espaciadas (CRISPR)-proteína 9 (Cas9) asociadas a CRISPR diseñado para tratar la degeneración retiniana hereditaria causada por una variante dañina específica en el intrón 26 de CEP290 (variante IVS26).

MÉTODOS

Realizamos un estudio de fase 1-2, abierto, de dosis única ascendente en el que personas de 3 años de edad o más con degeneración retiniana hereditaria asociada a CEP290 causada por una variante homocigota o heterocigota compuesta de IVS26 recibieron una inyección subretiniana de EDIT-101 en el peor ojo (del estudio). El resultado primario fue la seguridad, que incluyó los eventos adversos y los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Los resultados secundarios clave de eficacia fueron el cambio desde el inicio en la agudeza visual mejor corregida, la sensibilidad de la retina detectada con el uso de la prueba de estímulo de campo completo (FST), la puntuación en la prueba de movilidad Ora-Visual Navigation Challenge y la puntuación de la calidad de vida relacionada con la visión en el Cuestionario de Función Visual del Instituto Nacional del Ojo-25 (en adultos) o el Cuestionario de Función Visual Infantil (en niños).

RESULTADOS

EDIT-101 se inyectó en 12 adultos de 17 a 63 años de edad (media, 37 años) a una dosis baja (en 2 participantes), una dosis intermedia (en 5) o una dosis alta (en 5) y en 2 niños de 9 a 14 años de edad a la dosis intermedia. Al inicio del estudio, la media de la agudeza visual mejor corregida en el ojo del estudio fue de 2,4 log10 del ángulo mínimo de resolución (rango, 3,9 a 0,6). No se registraron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento o procedimiento ni efectos tóxicos limitantes de la dosis. Seis participantes tuvieron una mejoría significativa desde el inicio en la visión mediada por conos evaluada con el uso de FST, de los cuales 5 tuvieron una mejoría en al menos otro resultado secundario clave. Nueve participantes (64%) tuvieron una mejora significativa desde el inicio en la agudeza visual mejor corregida, la sensibilidad a la luz roja medida con FST o la puntuación en la prueba de movilidad. Seis participantes tuvieron una mejora significativa desde el inicio en la puntuación de calidad de vida relacionada con la visión.

CONCLUSIONES

El perfil de seguridad y las mejoras en la función de los fotorreceptores después del tratamiento con EDIT-101 en este pequeño estudio de fase 1-2 respaldan la investigación adicional de la edición génica CRISPR-Cas9 in vivo para tratar las degeneraciones hereditarias de la retina debidas a la variante IVS26 de CEP290 y otras causas genéticas. (Financiado por Editas Medicina y otros; BRILLANTEZ ClinicalTrials.gov número, NCT03872479.)

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